AN-CN-10 中藥注射液絮狀物和不溶性微粒檢測

中藥注射劑

    中藥注射劑是指在中醫理論指導下，采用的制備工藝，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成的可供注人體內的制劑。

    與其他傳統藥物劑型相比，中藥注射劑具有藥效迅速、作用可靠、質量較高、無消化道吸收過程等特點，較為適用于危重急癥的治療，又由于中藥*的扶正祛邪、清熱解毒、活血化瘀、增強全身免疫力的功能，其主要治療領域是心腦血管疾病、腫瘤、細菌和病毒感染．而西藥則在這些領域有一定的局限性。一些免疫性疾病．如膠原系統疾病、系統性紅斑狼瘡等病癥也是中醫較西醫優勢的領域．這些病西醫多采用副作用較大的激素治療，而中藥注射劑通過調節人體免疫機能來治療．

中藥注射劑的分類

   中藥注射劑一般可分為溶液型注射劑（含水針和靜脈注射劑）、注射用粉針、注射用混懸劑和注射用乳劑等；按組成成分可分為單方和復方中藥注射劑；按治療類型可分為心腦血管類、抗腫瘤類、清熱解毒類中藥注射劑三大類和其他一些小類。從屬性上分為兩大類：一類是脂溶性原材料，多為動物類原材料；一類是水溶性原材料。

中藥注射劑絮狀物的危害

    多年來的觀察發現，中藥注射液有時會在藥液中出現絮狀物的情況，尤其是冬季或靜置時間過長的情況下尤為明顯。近年來,靜脈用中藥注射液越來越廣泛地應用于臨床,但輸液中微粒污染所造成的危害,應該引起足夠的重視。較大的微粒,可造成局部循環障礙,引起血管栓塞、組織缺氧,產生靜脈炎和水腫、肉芽腫等,此外，微粒還可引起過敏和熱樣反應等。

中藥注射劑絮狀物的形成原因

   1、中藥注射液出現絮狀物主要體現在復方制劑，單方制劑不會出現絮狀物的情況。復方類制劑中基本是脂溶性原料和水溶性原料混合存在，脂溶性物質通常俗稱為油性物質，水溶質稱為水性物，由于分子結構不同，水油水是不相融的，這就為中藥注射液出現絮狀物提供了條件。

   2、中藥注射劑與其他藥物配伍后可產生渾濁、沉淀、變色等現象。如雙黃連注射劑與慶大霉素、丁胺卡那霉素、諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、鏈霉素、紅霉素配伍時會產生沉淀，清開靈注射劑與慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、維生素B6、環丙沙星等多種藥物發生反應而產生混濁或沉淀，亦可與稀釋所用的溶媒如葡萄糖、生理鹽水等產生不溶性微粒或使原有不溶性微粒增加。

   3、由于中藥成分復雜．提純工藝有待提高．某些中藥注射劑性質不穩定．在貯藏過程中會產生出現絮狀物變渾濁甚至沉淀。

   4、中藥注射劑中往往需要加入一定的輔料作為增溶劑、pH調節劑等滲調節劑、抗氧劑等。由于直接注射進入血液循環系統，中藥注射劑中采用的輔料應具有更高的安全性，輔料的規范使用顯得尤為重要。然而我國的注射用輔料，缺乏科學合理的選用原則與評價模式，其質量標準未能體現注射用要求，這給注射劑的質量和安全帶來了很大的隱患，導致因輔料選用不當而引起的臨床不良反應頻繁發生。

中國藥典對中藥注射劑中絮狀物/不溶性微粒的規定

基于上述的原因，中國藥典從1995年開始就對中藥注射劑的微粒進行了規定：

中國藥典1995版

除另有規定外，注射用混懸液中藥物的細度應控制在15μm以下，15～20μm（間有個別20～50μm）者不得超過10％。

中國藥典2000版

   本法系在澄明度檢查符合規定后，用以檢查裝量為100ml以上靜脈滴注用注射液中的不溶性微粒。除另有規定外，每 1ml中含10μm以上的微粒不得過 20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。

中國藥典2005版

   光阻法計數要求每10ml含10μm以上的不溶性微粒應在10粒以下，含25μm以上的不溶性微粒在2粒以下。

   顯微鏡計數要求每50ml中含10μm以上的不溶性微粒在20粒以下，含25μm以上的不溶性微粒應在5粒以下。

中國藥典2010版

    光阻法：標示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過25粒，含25μm以上的微粒不超過3粒，判為符合規定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數超過25粒；或雖未超過25粒，但其中含25μm以上的微粒超過3粒時；均判為不符合規定。標示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射液用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規定外，每個供試品容器中含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，判為符合規定。如果每個容器中含10μm以上的微粒數超過6000粒，或雖未超過6000粒，但其中含25μm以上的微粒超過600粒時；均判為不符合規定。

    顯微鏡法：標示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過12粒，含25μm以上的微粒不超過2粒，均為符合規定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數超過12粒；或雖未超過12粒，但其中含25μm以上的微粒超過2粒時；均判為不符合規定。標示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規定外，每個供試品容器中含10μm以上的微粒不超過3000粒，含25μm以上的微粒不超過300粒，判為符合規定。如果每個容器中含10μm以上的微粒數超過3000粒;或雖未超過3000粒，但其中含25μm以上的微粒超過300粒;均判為不符合規定。

中國藥典2015版

同2010版相同

不溶性微粒檢測方法—光阻法工作原理

    液體中的微粒通過一窄細檢測通道時，與液體流向垂直的人射光，由于被微粒阻擋而減弱，因此由傳感器輸出的信號降低，這種信號變化與微粒的截面積大小相關。

基于光阻法的不溶性微粒檢測儀器介紹：

      AccuSizer 780SIS 系列儀器是美國PSS粒度儀公司專為對定量樣品作的粒徑分析設計的一款產品，其使用簡潔易用的系統和操作可對樣品進行計數和粒度分布計算。其擁有高達 512 個的高分辨率檢測通道，用戶只需通過簡單的單擊鼠標操作，即可完成檢測。帶有注射量在 0.5mL 到 25 mL 的注射器和的進樣泵裝置的 780 SIS 進樣器是模塊化裝置家庭中的一個的模塊。特別適用于制藥工業，例如中小劑量和大劑量的注射劑。而且擁有符合 21CFR Part 11 法規的軟件和配套文件，可為企業建立一個符合cGMP標準的操作規程（SOP）。

AccuSizer 780SIS 的特點

USP-788美國藥典<788>推介

高達512個檢測通道

體積，采樣體積度 +/- 1 %

自動采樣分析時間小于60s

水相，有機相均可測試

適于超大樣品量分析

高用戶可自定義32個標準通道

應用領域: 醫用不溶性微粒檢測, 污染物，純水等

應用案例

如上圖所示，AccuSizer780 SIS可以根據藥典規定的數據通道，并且給出通過與否的標準。

     AccuSizer780 SIS內置的自定義32個自定義數據通道，可以滿足客戶對不同粒子的檢測需求。

   如左圖所示，由實驗結果顯示，0.5μm、1μm、2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、50μm和100μm以上的微粒數目為523個/mL 、71個/mL、11個/mL、3個/mL、2個/mL、1個/mL、1個/mL、0個/mL 、0個/mL和0個/mL。